1919年4月，离开日本回国。参加并领导天津爱国学生运动，参与发起成立觉悟社。1920年1月，领导天津学生运动。11月，赴法国勤工俭学。1921年春，加入巴黎共产主义小组(中国共产党八个发起组之一)。1922年，参与组织旅欧中国少年共产党。1923年2月，担任中国共产主义青年团“旅欧支部”书记。

1924年9月，奉调回国抵广州。后任中共两广区委员会委员长、黄埔军校政治部主任。1925年2月和10月，先后参与两次东征的领导工作。8月，与邓颖超结婚。1927年3月，领导上海工人第三次武装起义。“四·一二”反革命政变后，力主出师讨伐蒋介石。7月，任中共临时中央常委。8月1日，领导南昌起义。

1928年夏，出席在莫斯科召开的中共六大，当选中共中央委员、政治局常委，任常委秘书长兼中央组织部部长。11月，回调上海实际主持中央工作。1930年9月，同瞿秋白等纠正李立三“左”倾冒险主义错误，主持召开中共六届三中全会。

1931年12月，进入江西中央苏区，任中共苏区中央局书记。1932年10月，任红一方面军总政委。1933年春，和朱德等领导红军粉碎国民党军队对中央苏区的第四次“围剿”。5月，任中国工农红军总政委。1934年10月，参与领导中央红军长征。1935年1月，出席在贵州遵义召开的中央政治局扩大会议，支持毛泽东的正确意见。此后，与毛泽东等率红一方面军西进、北上，于10月到达陕北。

1936年12月，张学良、杨虎城发动“西安事变”。周恩来作为中共代表出使西安，与张、杨二人迫使蒋介石接受停止内战、一致抗日的主张。

1937年7月，起草《中共中央为公布国共合作宣言》。12月到武汉，任中共中央长江局副书记。1938年，任国民政府军事委员会政治部副部长。1939年1月，任中共中央南方局书记。8月，赴苏联疗伤，翌年3月回延安。1941年1月，在《新华日报》上为皖南事变题词，怒斥国民党反动当局。1944年11月，到重庆同国民党谈判。1945年4月至6月，出席中共七大，当选为中央委员、政治局委员、书记处书记。8月，和毛泽东等赴重庆同国民党谈判。10月，和王若飞代表中共在《会议纪要》上签字。1946年1月，同马歇尔、张群谈判达成停战协议。率中共代表团参加国民党在重庆召开的政治协商会议。

1947年3月，和毛泽东、任弼时等撤离延安，转战陕北。8月，为中央军委副主席，兼代中央军委总参谋长。1948年9月起，协助毛泽东指挥辽沈、淮海、平津三大战役。

1949年3月，和毛泽东等率中共中央机关进入北平。4月，率中共代表团同国民党政府代表团在北平谈判。6月，主持进行新政治协商会议筹备工作。9月，出席中国人民政治协商会议第一届全体会议，作关于《共同纲领》问题报告，当选为中国人民政治协商会议全国委员会委员、中央人民政府委员。10月1日，出席开国大典，被任命为政务院总理兼外交部长。随后又担任全国政协副主席、中国人民革命军事委员会副主席等职。

1950年1月、2月，和毛泽东在莫斯科与苏联领导人会谈，签署《中苏友好同盟互助条约》。10月，协助毛泽东组织领导抗美援朝战争。1951年，和陈云等领导人开始主持编制第一个五年计划。1953年1月，参与中华人民共和国宪法、选举法起草工作。

1954年4月，率中国代表团出席日内瓦会议。6月，访问印度、缅甸，同印、缅政府总理共同倡导和平共处五项原则。9月，出席全国人大一届一次会议，作《政府工作报告》，被任命为国务院总理兼外交部长。12月，当选政协第二届全国委员会主席。1955年4月，率中国代表团出席万隆会议。

1956年1月，在中共中央召开的知识分子工作会议上作《关于知识分子问题》的报告，阐明知识分子是工人阶级的一部分。9月，出席中共八大，作关于第二个五年计划建议的报告，当选中央委员、政治局常委和副主席。12月至次年2月，出访亚、欧十一国。

1957年8月，在民族工作座谈会上提出党关于民族工作的理论和政策。1958年3月，勘察三峡大坝坝址。1959年4月，在全国人大二届一次会议上作《政府工作报告》，继续担任国务院总理。1960年4月、5月，访问亚洲六国。8月，主持制定对国民经济“调整、巩固、充实、提高”的方针。1962年1月、2月，出席七千人大会，讲话强调实事求是的思想工作作风。11月，主持领导发展尖端科技的中央专委会工作。1963年1月，在上海科技工作会议上指出，建设现代化强国的关键是科技现代化。12月至翌年2月，访问亚非欧14国，提出中国与阿拉伯国家关系五项原则和中国对外经济技术援助八项原则。1964年10月，第一颗原子弹爆炸成功后，宣布中国政府关于核武器问题的承诺和建议。12月至翌年1月，出席全国人大三届一次会议，在《政府工作报告》中完整提出“四个现代化”目标和“两步走”战略。再次被任命为国务院总理。1965年3月至7月，先后率中国党政代表团访问欧洲、亚洲、非洲八国。1966年春，担任北方八省、市、区农业小组组长。3月、4月赴河北邢台地震灾区视察并指导华北抗旱。8月，出席中共八届十一中全会，会后实际主持中央日常工作。1969年4月，出席中共九大，当选为中央委员、政治局委员、常委。9月，在北京与苏联部长会议主席柯西金会谈。

1971年4月，会见应邀来华的美国乒乓球代表团。7月、10月，两次会见美国总统特使基辛格。9月，和毛泽东一起领导粉碎林彪反革命集团的政变阴谋。林彪事件后，主持中央日常工作。1972年2月，同美国总统尼克松会谈，中美发表《联合公报》。9月，同日本首相田中角荣会谈，中日发表《联合声明》。

1973年3月，主持中央政治局会议，讨论通过恢复邓小平党的组织生活和国务院副总理职务决定。8月，出席中共十大，当选中央委员、中央政治局常委、副主席。1975年1月，出席四届人大一次会议，作《政府工作报告》，重申“四个现代化”目标。四届人大确定以周恩来、邓小平为核心的国务院领导班子。

1976年1月8日，在北京逝世。